Mindent a Crizotinib porról

1. Mi a Crizotinib por?
2.How működik a Crizotinib por?
3. Crizotinib por Anyagok és módszerek
4.Approvals és jelzések a Crizotinib por számára
5. Klinikai vizsgálatok a Crizotinib por számára
6. A Crizotinib por következtetése
7. Hol kapható a Crizotinib por?


Crizotinib por videó


I.Crizotinib por alapvető karakterek:

Név: Crizotinib por
CAS: 877399-52-5
Molekulaképlet: C21H22Cl2FN5O
Molekuláris tömeg: 450.343
Olvadáspont: 197-203 ° C
Tárolási hőmérséklet: RT
Szín: fehér vagy halványsárga por


1. Mi a Crizotinib por?aasraw

Crizotinib por(kereskedelemben kapható Xalkori, Pfizer) egy rákellenes hatóanyag, amelyet ALK (anaplastic lymphoma kinase) és ROS1 (c-ros oncogén 1) inhibitorként alkalmaznak, bizonyos nem kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) kezelésére engedélyezve az USA-ban és néhány más országban, és klinikai vizsgálatokon átvizsgálta biztonságosságát és hatékonyságát anaplasztikus nagysejtes limfóma, neuroblastoma és más fejlett, szilárd felnőttek és gyermekek esetében.

A Crizotinib por antagonista lymphoma kináz inhibitorként működő rákellenes szer, amelyet nemrég engedélyezték a nem kissejtes tüdőkarcinóma kezelésére. A molekula retrosintetikus analízise egyértelműen két nagyobb építőelemet szemléltet, amint azt az 1. a racém 1- (2,6-diklór-3-fluor-fenil) -etanol egy nagyon érdekes cél a biotranszformációkhoz. Valójában egyes kutatócsoportok már jelentették eredményüket a biokatalitikus vagy biotranszformációs megközelítésekre a kívánt intermedier eléréséhez.


2.How van Crizotinib por működik?aasraw

A cizotinib por aminopiridinszerkezete van, és a protein kináz inhibitorok hatására a cél kinázok ATP-kötő zsebében versenyképes kötődés. A nem kissejtes tüdõkarcinómában szenvedõ betegek 4% -ánál kromoszómális átrendezõdéssel rendelkezik, amely fúziós gént termel az EML4 ("echinoderm mikrotubulushoz társuló protein-szerû 4") és az ALK ("anaplastic lymphoma kinase") között, ami konstitutív kináz amely hozzájárul a karcinogenezishez, és úgy tűnik, hogy a rosszindulatú fenotípust vezeti. A fúziós fehérje kinázaktivitását a Crizotinib por gátolja. A génfúzióban szenvedő betegek tipikusan fiatalabb nem dohányzók, akiknek nincs mutációja sem az epidermális növekedési faktor receptor génjében (EGFR), sem a K-Ras génben. Az ALK-fúziós NSLC új esetek száma évente 9,000 az Egyesült Államokban és az 45,000 világszerte.

Az ALK mutációkat fontosnak tartják a rosszindulatú fenotípus elhúzódásában a neuroblasztóma eseteinek körülbelül 15% -ában, a perifériás idegrendszer ritka ritka formájában, amely szinte kizárólag nagyon fiatal gyermekeknél jelentkezik.

A crizotinib por gátolja a c-Met / Hepatocyta növekedési faktor receptor (HGFR) tirozin kinázt, amely részt vesz a rosszindulatú daganatok számos más szövettani formájának onkogenezisében.

A crizotinib por jelenleg úgy gondolják, hogy hatását a rosszindulatú sejtek növekedésének, migrációjának és inváziójának modulálása révén gyakorolja. Más tanulmányok szerint a Crizotinib por az angiogenezis gátlása révén is rosszindulatú daganatokban is felléphet.

Annak érdekében, hogy királis 1-feniletanol származékot kapjunk, Liang és munkatársai több mikroorganizmust alkalmaztak a keton intermedier közti hatékony csökkentésére. Más csoportok hasonló megközelítések alkalmazásával próbálták növelni a királis köztitermék hatékonyságát és szelektivitását. A Koning és a Pfizer munkatársai által közzétett, célra alkalmas útvonal a stratégiai módszerrel a racém alkohol előállítását hagyományos NaBH4 redukcióval követi, amit acetilezés követ, a PLE és a Mitsunobu által kívánt enantiomer felé fordított felbontást.

A lipázok mindig az első lehetőség, amikor nagy enantiomer tisztaságú királis alkoholok kinetikus felbontású vagy dinamikus kinetikus felbontású (DKR) módszerekkel történő előállítására gondolnak. Ezenkívül a lipázok kombinálhatók racemizációs katalizátorokkal, nevezetesen palládium, irídium, vanádium vagy ruténium komplex komplexekkel. Sajnálatos módon, legjobb tudomásunk szerint az 1 (2,6-diklór-3-fluor-fenil) -etanol kinetikájára vagy DKR-jára használt lipázokról nem kaptak jelentést.

Az API szintézis intermedierek szintézisére szolgáló biokatalitikus protokollok kifejlesztésénél folytatott folyamatos törekvésünkben az 1 (2,6-diklór-3-fluor-fenil) -etanol kinetikájának és DKR-jének kinetikumát és DKR-jét ismertetjük, ami fontos intermedier a Crizotinib por szintézis.


3.Crizotinib por Anyagok és módszerekaasraw

Név: Crizotinib por
CAS: 877399-52-5
Molekulaképlet: C21H22Cl2FN5O
Molekuláris tömeg: 450.343
Olvadáspont: 197-203 ° C
Tárolási hőmérséklet: RT
Szín: fehér vagy halványsárga por

1- (2,6-diklór-3-fluor-fenil) -etanol és izopropenil-acetát, amelyet a Sigma-Aldrich cégtől vásároltak. Candida antarctica lipáz B (CAL B), amelyet Novozymes-től vásároltak. Minden más anyag legalább reagens minőségű volt.

  • Kinetikus rezolválási reakciók

A reakcióelegyet oldószerben 3 mmol 0.048- (1-diklór-2,6-fluor-fenil) -etanol, 3 mmol acil donor és 0.096 mg enzim (60% w / v) 20 ml oldatával állítjuk elő. A szkrínelési reakciókat 60-80 ° C hőmérsékleten szilícium-karbid lemezeken végeztük mágneses keverés közben, így 1- (2,6-diklór-3-fluor-fenil) -etil-acetátot kaptunk (XNUMH-NMR (1 MHz, CDCl300) 8 3 (dd, 7.26H), 8.3 (d, J = 5.6Hz, 5H), 7.03H), 8.5H), 3H), 6.39H), 7.1 (q, J = 3H) A különböző reakcióközeg komponenseinek hatására az enzimeket, az oldószert, az acil donort és a hőmérsékletet értékeltük, majd egy 2.09 μL aliquotot átvittünk egy új injekciós üvegbe és 3 μl etil-acetátot adtunk hozzá, és elemeztük a GC -FID.

  • Dinamikus kinetikus felbontású (DKR) reakciók folyamatos áramlásban

A folyamatos áramlási kísérleteket egy Ázsia áramlású rendszerrel (Syrris) végeztük, amely fecskendőszivattyút, fűtőtestet és üvegoszlopot tartalmazott. Az üvegoszlopot felváltva rögzített CAL B és VOSO4.XH2O töltik fel. Az 10 mL-es csomagolású reaktort 4 enzimrétegekkel (minden egyes réteg 500 mg katalizátort) és VOSO3.XH4O 2 rétegeket (minden egyes réteg 500 mg katalizátort) vékony pamutrétegekkel elválasztottuk. Az ágyba csomagolt reaktort 80 ° C-on melegítettük, és izo-okánnal 1.0 ml.min® 1 áramlási sebességgel perfundáltuk. Folyamatos áramlási reakciókat 15 (1-diklór-2,6-fluor-fenil) -etanol (3 M) és vinil-acetát (0.1 M) acetonos donor (0.1 M) izooktán-oldat (0.1 ml) reaktor az 0.5, 1.0 és 1 mL.min® 100 áramlási sebességével, amelyek megfelelnek az 50, 10 és 20 min tartózkodási időnek. A hosszú adagolási idő miatt az oldatot újrahasznosítottuk folyamatos áramlásban, hogy optimalizáljuk a konverziós eredményeket. Az 21 μL alikvotjait a reaktor kimenetéből gyűjtöttük, miután a reakcióoldatot a tartózkodási idő kétszerese és az 1.0 h után szivattyúztuk. Ezt követően az alikvotokat etil-acetáttal XNUMX ml-re hígítottuk, és GC-FID-sel elemeztük.

  • Kromatográfiás analízis

Kinetikus felbontás és dinamikus kinetikus felbontás
1- (2,6-diklór-3-fluor-fenil) -etanol GC-FID: (Shimadzu CG2010 - királis kapilláris oszlop Gamadex-225) 8 μL mintákat injektáltunk 117 ° C-ban. A sütőt 2 ° C / perc hőmérsékleten 150 ° C-ra melegítettük, majd 5 min-nél és 30 ° C / perc-ben 200 ° C-ra tartottuk, majd 1 min-en tartottuk, 3.0 mL / perc árammal és egy osztott injektálási móddal (Arány: 20: 1).

  • Eredmények és értékelésük

A szek-feniletanol-származékok kinetikus rezolválásáról szerzett korábbi tapasztalataink alapján évek során megtudtuk, hogy az orto-szubsztituált aril-alkoholok kevésbé reaktívak a kinetikus rezolválás szempontjából. Mivel az 1- (2,6-diklór-3-fluor-fenil) -etanol (2) mindkét orto pozícióban szubsztituenseket tartalmaz, hosszú transzformációs időre számítunk. Elkezdtük az acyl donor hatását a kereskedelmi forgalomban levő immobilizált CAL B (N435) 60 ° C hőmérsékleten történő alkalmazásakor, és 10 napokon oldószerként ciklohexánt (1 táblázat).

Acyl donor értékelés az immobilizált CAL-B által közvetített 1- (2,6-diklór-3-fluorofenil) -etanol (2) kinetikus rezolválásához.

Belépési Acyl Donor (1 eq) Conv. (%) eeprod (%) E

  • 1 izopropenil-acetát 44 99> 200
  • 2 etil-acetát 32 99> 200
  • 3 Vinil-acetát 26 95 54

Reakciófeltételek acin donor 1- (2,6-diklór-3-fluorofenil) -etanol (2) (0.048 mmol, 10mg), izopropenil-acetát vagy vinil-acetát vagy etil-acetát (1eqv) és 60mg (20% (435 ml) 435 ° C-on 3 ° C-on, a GC-FID módszerrel mértük és az enantioszelektivitást (S) -10- (60-diklór-1-fluor-fenil) -etanol és a megfelelő észter retenciós időket.



4.Approvals és jelzések a Crizotinib por számáraaasraw

Az 26 2011 augusztusában az amerikai Food and Drug Administration jóváhagyta a Crizotinib por (Xalkori) kezelését bizonyos kóros állapotú (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus) nem kissejtes tüdőrákok kezelésére, amelyek expresszálják a kóros anaplasztikus limfóma-kináz (ALK) gént. A jóváhagyáshoz társított molekuláris teszt szükséges az EML4-ALK fúzióhoz. Márciusban az 2016 az US Food and Drug Administration jóváhagyta a Crizotinib port ROS1 pozitív nem kissejtes tüdőrákban.

Várhatóan az izopropenil-acetát az 1- (2,6-diklór-3-fluorofenil) -etanol (2) kinetikus rezolválásának legjobb eredményeit eredményezi, és a kívánt acetilezett R-enantiomerhez jó konverziókkal és nagy szelektivitással érkezik (1 táblázat, bejegyzés 1). A vinil-acetát valószínűleg túlságosan reakcióképes a tervezett reakciókörülmények között, ami az enantiomer arány csökkenéséhez vezetett. Egy üres kísérletet végeztünk a nem katalizált reakció értékelésére, és kis mennyiségű acetilezett alkoholt nyertünk (<10%). Az etil-acetátot illetően meglepően érdekes szelektivitást mutatott mérsékelt átalakítással (1 táblázat, 3 és 2 bejegyzések). Annak ellenére, hogy az 1 táblázat bemutatta az 10 napok után a kinetikus felbontás eredményeit, a reakciókat minden 3 h-ban és az 12rd nap után minden 3 h-ban megfigyelték az első 24 napokban. Amit láthatunk, az átalakulás javulása az 10 napi reakciók napján. További reakcióidőt is értékeltek (12 napok), de a konverzió nem javult.

A reakcióidő csökkentése érdekében az egyik stratégia az acil donor nagyobb arányú hatásának a kiértékelése, de sajnos több mint két ekvivalens értéknél az enantiomer aránya> 200-ról 31-ra csökkent, ami azt mutatja, hogy a kémiai észterezés a hely. Egy másik kísérlet volt más lipázok szűrésére, de a kereskedelmi immobilizált CAL B (N435) (S1 táblázat - támogató információ) összehasonlításakor nem találtunk jobb eredményt.

Annak érdekében, hogy megpróbáljuk csökkenteni az erre a specifikus szubsztrátumra kapott hosszú reakcióidőt, különböző hőmérsékleteket és oldószereket értékeltünk.

Oldószeres szűrés az 1- (2,6-diklór-3-fluor-fenil) -etanol kinetikus rezolválásához, immobilizált CALB által közvetített izopropenil-acetát alkalmazásával.

Belépés T (° C) Oldószeridő (napok) Conv. (%) eeprod (%) E

  • 1 60 ACN 5 2 99> 200
  • 2 60 Aceton 5 ndndnd
  • 3 60 MTBE 5 ndndnd
  • 4 60 Toluol 5 11 99> 200
  • 5 60 Hexane 6 ndndnd
  • 6 60 Heptán 6 39 99> 200
  • 8 70 Isooctán 5 45 99> 200
  • 9 75 Isooctán 5 40 99> 200
  • 10 80 Isooctán 5 44 99> 200

Reagálási feltételek: 1- (2,6-diklór-3-fluorofenil) -etanol (2) (0.048 mmol, 10mg), izopropenil-acetát (2eqv) acyl donorként és 60mg (20% w / w) Novozym 435 különböző oldószerekben ml, ACN-acetonitril, MTBE-metil-terc-butil-éter) GC-FID módszerrel mértük és az enantioszelektivitást az (S) -3- (1-diklór-2,6-fluor-fenil) -etanol és a megfelelő észter retenciós idő alapján mértük.

Amint az 2 táblázatban megfigyeltük, az összes oldószer közül, amelyet a kívánt rezolválásra értékeltünk, az izooktán a reakcióidő szempontjából a legjobb eredményeket mutatta. A vizsgált körülmények között 70 ° C-on az izooktán az 45 napok után 42% -os átalakuláshoz (5% hozam) vezethet, 50% -os csökkenést a reakcióidőre (2 táblázat, 7 bejegyzés). Egyéb aceton, MTBE, acetonitril (ACN), toluol és hexán oldószerek kudarcot vallanak vagy nagyon rossz konverziókhoz vezetnek. Magasabb hőmérsékleteken a reakció átalakulása nem javult. Kivételt képez a heptán, amely hasonló eredményekhez vezethet izooktánnal, de a későbbiekben az immobilizált enzim jobb stabilitását eredményezhetjük.

A kinetikus rezolválási körülmények között nyert jó eredmények ellenére a termék 50% -a hulladék, vagy racemizálni kell annak érdekében, hogy újra felhasználható legyen egy másik kampányban.

Az 1- (2,6-diklór-3-fluorofenil) -etanol (2) kinetikus rezolválására kapott eredmények alapján úgy döntöttünk, hogy előrelépünk a DKR-nek egy olyan eljárás kifejlesztése céljából, amely a kívánt acetilezett R-enantiomer 1- (2,6-diklór-3-fluor-fenil) -etanol (2) főtermékként. Ez a stratégia azon a tényen alapul, hogy a DKR után egy egyszerű hidrolízis vezet a kívánt enantiomerhez, amely a standard nukleofil aromás szubsztitúciós eljárással kapcsolható az oldallánccal. Ebből a célból két különböző racemizációs katalizátort vizsgáltunk: vanadil-szulfát 19-25 és Shvo-ruténiumkatalizátor.26-30

A reakciókat 70 ° C hőmérsékleten végezzük, izopropenil-acetátot acil donor alkalmazásával, és a konverziót GC-FID-vel naponta 5 napokon analizáljuk. Fontos megjegyezni, hogy a rövid láncú acil donorok nem a legjobb választás a vanádium katalizátorok által közvetített DKR-hez, ahogy azt a többi csoport is jelezte. 20,22 Ennek ellenére úgy döntöttünk, hogy az izopropenil-acetátot tartjuk, mivel már tudjuk, hogy a kinetikus felbontásnak folyamatunk korlátozó lépése és egy hosszú láncú acil donor vinil-dekanoátként tovább növelheti a reakcióidőt. 31 A dinamikus kinetikus felbontáshoz kapott eredményeket az 3 táblázatban mutatjuk be.

Az 1- (2,6-diklór-3-fluor-fenil) -etanol (2) DKR-jét, amelyet immobilizált CAL-B és különböző racemizációs katalizátorok közvetítenek kötegelt körülmények között.

Belépés Racemization Catalyst Conv. (%) eeprod (%) Szelektivitás (%)

  • 1 VOSO4 30 98> 99
  • 2 Shvo 35 92> 99

Reakciós körülmények: az izo-okánban (1 mL) acil donorral (2,6 M), izopropán-acetáttal (3 M), az összes reagenst és katalizátort egy kötegelt reaktor. A GC-FID és az enantioszelektivitás alapján meghatároztam (S) -0,1- (0,1-diklór-15-fluor-fenil) -etanol és a megfelelő észter retenciós idők alapján.


5.Clinotinib por klinikai vizsgálataaasraw

A cizotinib por okozta tumorokat az ALK fúziós géneket hordozó 90 betegek 82% -ában történő összepréselésére vagy stabilizálására. A daganatok legalább 30% -kal csökkentek a kezelt személyek 57% -ában. A legtöbb esetben adenokarcinóma volt, soha nem füstölt, vagy volt dohányzók. A Crizotinib por beadása előtt átlagosan három másik gyógyszerrel kezelték, és csak az 10% várhatóan reagál a standard terápiára. Naponta kétszer kaptak 250 mg Crizotinib port, átlagosan hat hónapig. Ezeknek a betegeknek körülbelül 50% -a szenvedett legalább egy mellékhatást, például émelygést, hányást vagy hasmenést. Néhány válasz a Crizotinib porra legfeljebb 15 hónapig tartott.

Egy 3 fázisú vizsgálat, a PROFIL 1007, összehasonlítja a Crizotinib por standard második vonalbeli kemoterápiájára (pemetrexed vagy taxoter) az ALK-pozitív NSCLC kezelésére. Ezenkívül az 2 fázisú, PROFILE 1005 fázisú vizsgálatban olyan vizsgálatokat végeznek, akik hasonló kritériumoknak felelnek meg, akik több mint egy sor előzetes kemoterápiát kaptak.

A cizotinib porát szintén fejlett disszeminált anaplasztikus nagysejtes lymphoma és neuroblasztóma klinikai vizsgálataiban vizsgálják.

Februárban az 2016-ban a Jct-féle III. Fázisú tanulmány, amely a alektinib-t és a Crizotinib por ALK-pozitív metasztatikus NSCLC-t hasonlította össze, korán zárult le, mivel egy interim analízis azt mutatta, hogy a progressziómentes túlélés hosszabb volt a alectinib-sel. Ezeket az eredményeket 2017 analízissel igazoltuk.

Amint az 3 táblázatban látható, a Shvo vagy vanadil-szulfát katalizátorral végzett racemizációs protokoll mérsékelt konverziót eredményezett a kívánt királis alkohol felé. Fontos megjegyezni, hogy a vizsgált reakciókörülmények között a Shvo katalizátor nem jobban teljesített, mint a VOSO4, még a termék enantiomer feleslegének csökkenésével is járva, ami azt mutatja, hogy a VOSO4 érdekes és olcsóbb alternatíva lehet a további fejlesztésekhez.19-25,32- 34

A VOSO4 DKR-re való 31 folyamatos folyású körülmények között történő felhasználásának vizsgálatát követően az 1 (2,6-diklór-3-fluorofenil) etanol szubsztrátjára a szek-feniletanolra már optimalizált reakciókörülményeket alkalmaztuk. Ilyen módon a reakciót zárt hurkú rendszerben hajtottuk végre, mivel a kinetikus rezolválási lépéshez szükséges nagy reakcióidő szükséges. Bár a CAL B és a VOSO4,19-25,32-34 között nem tapasztaltunk összeférhetetlenségeket, amint azt korábban más szerzők is közölték, egy folyamatos áramlású csomagolt ágyú reaktort úgy terveztek, hogy az immobilizált enzim négy rétegét és három réteg VOSO4-ot váltakozva üveg oszlopot és fizikailag egy vékony pamutréteggel elválasztva. A különböző reakcióidőkkel és áramlási sebességekkel kapott eredményeket az alábbiakban mutatjuk be (4 táblázat).

Nyers crizotinib por (877399-52-5) hplc≥98% | AASraw K + F reagensek

Az 1- (2,6-diklór-3-fluor-fenil) -etanol folyamatos áramlási DKR-je.

Belépési áramlási sebesség (mL.min? 1) Reakcióidő (nap) Conv. (%) eeprod (%)

  • 1 1.0 1 28 98
  • 2 3 38 98
  • 3 5 44 98
  • 4 0.5 1 32 98
  • 5 3 47 96
  • 6 5 57 96
  • 7 0.1 1 33 88
  • 8 3 47 84
  • 9 5 47 82

Reakciós körülmények: az izo-oktánban (1 ml) acil donorral (2,6 M) izopropán-acetátot (3 M) 2 (0,1-diklór-0,1-fluor-fenil) -etanol (15) -csomagolt reaktor különböző áramlási sebességgel. Az üvegoszlopot váltakozva immobilizált N435 és VOSO4.XH2O-val töltöttük össze úgy, hogy egy 10 mL-os csomagolt reaktor 4 enzimrétegekkel (minden egyes réteg 500 mg katalizátort) és 3.XH4O rétegekkel (minden réteg 2 mg katalizátor) vékony pamutrétegekkel elválasztva. Az ágyazott reaktort 500 ° C-on melegítettük. A GC-FID és az enantioszelektivitás meghatározása (S) -80- (1-diklór-2,6-fluor-fenil) -etanol és a megfelelő észter retenciós idők alapján mérve.

Az 4 táblázatban bemutatott eredmények azt mutatják, hogy a folyamatos folyású körülmények között a NovozmixNUMX és a VOSO435 által közvetített DKR hatékonyabb a konverzió és a reakcióidő tekintetében, mint a tétel felállítása, ahogyan az 4 bejegyzésben (6 táblázat) . A reakció konverziójának további javulásáról nem volt megfigyelhető a reakcióidő növelése, amely ebben a konkrét esetben korlátozottnak tűnik. A tartózkodási idő növelése alacsony áramlási sebesség mellett nem eredményez jobb átalakulást, és a termék enantiomer feleslegénél kisebb csökkenés figyelhető meg (4-7 bejegyzés, 9 táblázat). Az 4 mL.min® 0.5 esetében a reakciókonverziónál jelentős javulást lehet elérni a kötegelt eljáráshoz képest, fontos megjegyezni, hogy annak ellenére, hogy a reakciót 1 napokon végezték, a reagensek és katalizátorok közötti tényleges érintkezési idő nagymértékben kevesebb, mivel zárt hurkú rendszeren működik. A DKR másik előnye az a tény, hogy a fennmaradó kiindulási anyag racém, más tisztítás nélkül újra felhasználható egy másik kampányban.


6. A Crizotinib por következtetéseaasraw

Összegzésképpen különböző módszereket dolgoztunk ki a Crizotinib por (1) szintézisének fontos intermedierjével a királis 2,6 (3-diklór-2-fluorofenil) -etanol (1) gyártása felé. A kinetikus felbontást nagyon jó konverziókkal és nagyfokú szelektivitással végeztük, miközben a dinamikus kinetikus felbontás, a kötegelt körülmények között is, a termék jó enenatiomer feleslegének konverzióinak gyenge eredményeihez vezetett. További javulást sikerült elérni, hogy a dinamikus kinetikus felbontást folyamatos áramlású protokollra fordítottuk, ahol a konverziót tovább javíthatjuk még jó szelektivitással.


7.Hova Vásárlás Crizotinib por?aasraw

Az AASraw az egyik legitim erőforrás a választás, ha több információ. tudnia kell, kérem kapcsolatba.


0 Kedvencek
2466 Megtekintéssek

Ami még érdekelhet

Hozzászólások lezárva.