Rákellenes gyógyszerek Acalabrutinib: CLL / SLL / MCL kezelése - AASraw
Az AASraw ömlesztve gyárt kannabidiol (CBD) port és kender illóolajat!

Rákellenes gyógyszerek Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutinib háttér
  2. Acalabrutinib vélemények
  3. Acalabrutinib kezelés (használják)
  4. Acalabrutinib Hatásmechanizmus
  5. Melyek az Acalabrutinib lehetséges mellékhatásai?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Kutatás: Acalabrutinib a krónikus limfocita leukémia (CLL) kezeléséről

 

Acalabrutinib háttér

A mai napig az acalabrutinibet olyan vizsgálatokban alkalmazták, amelyek többek között a B-All, a Myelofibrosis, a Petefészekrák, a Myeloma Multiplex és a Hodgkin Lymphoma kezelését tanulmányozták.

31. október 2017-től az FDA jóváhagyta az Astra Zeneca szájon át alkalmazott Calquence-ét (acalabrutinib). Ez a Bruton tirozin kináz (BTK) inhibitor krónikus limfocita leukémia, kicsi limfocita limfóma kezelésére, valamint olyan mantlsejtes limfómában (MCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, akik legalább egy korábbi terápiában részesültek.

Más néven AKCS-196Az acalabrutinibet a második generációs BTK-gátlónak is tekintik, mivel racionálisan úgy tervezték, hogy erősebb és szelektívebb legyen, mint az ibrutinib, elméletileg várhatóan kevesebb káros hatást mutat a BTK-n kívül más célpontokra gyakorolt ​​minimális mellékhatások miatt.

Mindazonáltal az acalabrutinibet az FDA gyorsított jóváhagyási útvonalán hagyták jóvá, amely az általános válaszarányon alapul, és megkönnyíti a súlyos betegségeket kezelő vagy / és a helyettesítő végpont alapján kielégítetlen orvosi igényt kielégítő gyógyszerek korábbi jóváhagyását. Az acalabrutinib jelenleg elfogadott javallatának folyamatos jóváhagyása később függhet a konfimációs kísérletek során végzett klinikai előnyök folyamatos ellenőrzésétől és leírásától.

Ezenkívül az FDA megadta ennek a gyógyszernek a Prioritás Felülvizsgálatot és az Áttörő Terápiát. Emellett ritka betegségek gyógyszereinek megnevezését is kapta, amely ösztönzőket nyújt a ritka betegségek gyógyszereinek fejlesztéséhez. Jelenleg több mint 35 klinikai vizsgálat folyik 40 országban, több mint 2500 beteggel, vagy befejeződtek az acalabrutinib terápiás alkalmazásának jobb megértését és bővítését célzó további kutatások tekintetében 5.

 

Acalabrutinib Vélemények

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), amelyet Calquence® kereskedelmi néven forgalmaznak az Egyesült Államokban és Kanadában, a Bruton tirozin-kinázának (BTK) második generációs kismolekulájának inhibitora. Szájon át történő alkalmazás esetén az acalabrutinib kötődik és irreverzibilisen gátolja a BTK aktivitását, ami megakadályozza mind a B-sejtek aktiválódását, mind a B-sejtek által közvetített jelátvitelt. Ez a hatás a BTK-t túlzottan expresszáló rosszindulatú B-sejtek növekedésének gátlásához vezet. A BTK szükséges a B-sejtek szignalizációjához, kulcsszerepet játszik a B-sejtek érésében, és számos B-sejtes rosszindulatú daganatban, beleértve a CLL / SLL-t is, túlzottan expresszálják. A BTK tumorsejtekben való expressziója fokozott proliferációval és túléléssel jár. Második generációs BTK inhibitorként az acalabrutinibet úgy tervezték meg, hogy maximalizálja a BTK-ra gyakorolt ​​hatást, és minimalizálja a TEC-re (Tec Protein Tyrosine Kinase), az EGFR-re (epidermális növekedési faktor receptor) és az ITK-re (interleukin-2-indukálható T- sejt kináz). Az első generációs BTK-gátlónak, az ibrutinibnek (Imbruvica) hiányzik ez a specifitása, ami a káros hatások gyakoribb előfordulását eredményezi. A CLL / SLL mellett az acalabrutinibet mantlsejtes limfóma (MCL) kezelésére is jóváhagyják. A National Cancer Center Network (NCCN) irányelvek az acalabrutinibet obinituzumabbal vagy anélkül tartalmazzák a CLL / SLL első vonalbeli terápiájaként, valamint alkalmasak relapszusban vagy refrakter (R / R) CLL-ben történő alkalmazásra.

 

Acalabrutinib Kezelés (használt)

Az acalabrutinibet olyan köpenysejtes limfómában szenvedő emberek kezelésére használják (MCL; gyorsan növekvő rák, amely az immunrendszer sejtjeiben kezdődik), akiket már legalább egy másik kemoterápiás gyógyszerrel kezeltek.

Az acalabrutinibet önmagában vagy obinutuzumabbal (Gazyva) együtt alkalmazzák krónikus limfocita leukémia (CLL; egyfajta rák, amely a fehérvérsejtekben kezdődik) és kis limfocita limfóma (SLL: egyfajta rák hogy a fehérvérsejtekben kezdődik).

Az acalabrutinib a kináz inhibitoroknak nevezett gyógyszerek csoportjába tartozik. Úgy működik, hogy blokkolja a kóros fehérje működését, amely jelzi a rákos sejtek szaporodását. Ez segít megállítani a rákos sejtek terjedését.

 

Acalabrutinib Szerkezet Of Alicit

A mantlasejtes limfóma (MCL) a B-sejtes non-Hodgkin limfóma (NHL) ritka, ugyanakkor agresszív típusa, rossz prognózissal. Ezt követően a relapszus gyakori az MCL-ben szenvedő betegeknél, és végső soron a betegség progresszióját jelenti.

A limfóma akkor fordul elő, amikor az immunrendszer limfocitái kontrollálatlanul növekednek és szaporodnak. Az ilyen rákos limfociták a test számos részére eljuthatnak, beleértve a nyirokcsomókat, a lépet, a csontvelőt, a vért és más szerveket, ahol szaporodhatnak és daganatnak nevezhető tömeget (tömeget) képezhetnek. A rákos limfómákká fejlődő limfociták egyik fő típusa a szervezet saját B-limfocitája (B-sejt).

A Bruton tirozin kináz (BTK) a B-sejt antigén-receptor és a citokin-receptor útvonalainak jelátviteli molekulája. Az ilyen BTK jelátvitel a B-sejtek szaporodásához, kereskedelméhez, kemotaxisához és adhéziójához szükséges útvonalak aktiválódását okozza.

Az acalabrutinib a BTK kis molekulájú inhibitora. Az acalabrutinib és annak aktív metabolitja, az ACP-5862 egyaránt kovalens kötést képez a BTK aktív helyén lévő ciszteinmaradékkal (Cys481), ami a BTK enzimatikus aktivitásának gátlásához vezet. Ennek eredményeként az acalabrutinib gátolja a BTK által közvetített downstream aktivációt. a CD86 és CD69 jelátviteli fehérjék, amelyek végül gátolják a rosszindulatú B-sejtek szaporodását és túlélését.

Míg az ibrutinibet általában az első osztályú BTK inhibitorként ismerik el, az acalabrutinibet második generációs BTK inhibitornak tekintik elsősorban azért, mert magasabb szelektivitást és a BTK célzott aktivitásának gátlását mutatja, miközben sokkal nagyobb IC50-értékkel rendelkezik, vagy más módon gyakorlatilag nem gátolja a az ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC és YES1 kináz aktivitásai.

Valójában az acalabrutinibet racionálisan úgy alakították ki, hogy erősebb és szelektívebb legyen, mint az ibrutinib, miközben elméletileg kevesebb káros hatást mutat a gyógyszer minimálisra csökkentett célhatása miatt.

Az AASraw az Acalabrutinib professzionális gyártója.

Kérjük, kattintson ide az ajánlatra vonatkozó információkért: Kapcsolatok velünk

 

Melyek az Acalabrutinib lehetséges mellékhatásai?

Az acalabrutinib súlyos mellékhatásokat okozhat, beleértve:

Az Acalabrutinib-kezelés alatt súlyos fertőzések fordulhatnak elő, amelyek halálhoz vezethetnek. Egészségügyi szolgáltatója felírhat bizonyos gyógyszereket, ha fokozott a fertőzések kockázata. Azonnal értesítse egészségügyi szolgáltatóját, ha bármilyen fertőzés jele vagy tünete van, beleértve a lázat, hidegrázást vagy influenzaszerű tüneteket.

Vérzési problémák (vérzés) jelentkezhetnek az Acalabrutinib-kezelés alatt, és súlyosak lehetnek, és halálhoz vezethetnek. Növelheti a vérzés kockázatát, ha vérhígító gyógyszert is szed. Tájékoztassa orvosát, ha vérzésre utaló jelek vagy tünetek vannak, beleértve a vért a székletében vagy a fekete székletet (kátrányosnak tűnik), rózsaszínű vagy barna vizeletet, váratlan vérzést vagy súlyos vérzést, vagy ha nem tudja kezelni, hányni vért vagy hányni kávézaccnak, köhögésnek vagy vérrögöknek, szédülésnek, gyengeségnek, zavartságnak, beszédbeli változásoknak, hosszú ideig tartó fejfájásnak, véraláfutásoknak vagy vörös vagy lila bőrnyomoknak tűnik

A vérsejtek számának csökkenése. A csökkent vérkép (fehérvérsejtek, vérlemezkék és vörösvértestek) gyakori az Acalabrutinib esetében, de súlyos is lehet. Az egészségügyi szolgáltatónak vérvizsgálatokat kell végeznie, hogy rendszeresen ellenőrizze a vérképét az Acalabrutinib-kezelés alatt.

Második elsődleges rák. Az Acalabrutinib-kezelés alatt az embereknél új rákos megbetegedések történtek, beleértve a bőr vagy más szervek rákos megbetegedéseit is. Az Acalabrutinib-kezelés alatt egészségügyi szolgáltatója ellenőrizni fogja bőrrákos megbetegedéseit. Használjon napvédőt, ha kint tartózkodik napfényben.

Szívritmuszavarok (pitvarfibrilláció és pitvari rebegés) fordultak elő az Acalabrutinib-kezelésben részesült embereknél. Mondja el orvosának, ha az alábbi tünetek bármelyike ​​jelentkezik: gyors vagy szabálytalan szívverés, szédülés, ájulás érzése, mellkasi kényelmetlenség vagy légszomj.

Az Acalabrutinib leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik a fejfájás, hasmenés, izom- és ízületi fájdalom, felső légúti fertőzés és véraláfutás.

Ezek nem mind az Acalabrutinib lehetséges mellékhatásai. Hívja orvosát orvosi tanácsért a mellékhatásokról. A mellékhatásokat bejelentheti az FDA-nak az 1-800-FDA-1088 telefonszámon.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib V.S Ibrutinib

A BTK kulcsszerepet játszik a B-sejt receptor szignál útjában; Az acalabrutinib visszafordíthatatlanul kötődik a BTK-hoz és gátolja annak aktivitását. A gyógyszert potenciálisan szelektívebb BTK-gátlóként tervezték, hogy megkíséreljék enyhíteni a kezeléskorlátozó toxicitások némelyikét. ibrutinib. Dr. Brown szerint „az acalabrutinib a választott BTK-gátló társbetegségben szenvedők, különösen szívproblémák esetén.”

A hatékonysági adatok hasonlónak tűnnek az acalabrutinib és az ibrutinib között, bár az utánkövetés hosszabb az ibrutinibnél, folytatta Dr. Brown. Ezért a gyógyszerek közötti fő különbség a mellékhatásuk profiljában rejlik. Az ibrutinib általában rosszabbul tolerálható idősebb betegeknél, és magas pitvarfibrilláció és magas vérnyomás társul. "Az acalabrutinib sokkal jobban tolerálható [mint az ibrutinib], ezért előnyösen használom, különösen idősebb betegeknél" - mondta.

A gyógyszer 2019. novemberi CLL-ben történő jóváhagyása a korábban kezeletlen CLL-ben szenvedő betegek ELEVATE-TN vizsgálatának és a relapszusban vagy refrakter CLL-ben szenvedő betegek ASCEND-vizsgálatának időközi elemzésein alapuló biztonságossági és hatékonysági adatokon alapult. Mindkét vizsgálatban az acalabrutinib kiváló progresszió nélküli túlélést mutatott a standard terápiához képest, és kedvező tolerálhatósági profilt mutat. Az ELEVATE-TN vizsgálatban az acalabrutinib obinutuzumabbal kombinálva, monoterápiaként pedig 90% -kal, illetve 80% -kal csökkentette a betegség progressziójának vagy halálának kockázatát.

"A tolerálhatóság továbbra is kérdéses a CLL jelenlegi kezelési környezetében, amely hosszú évekig folyamatos terápiát igényelhet" - mondta Jeff Sharman, a Willamette Valley kutatási igazgatója Rák Intézet, az amerikai onkológiai hálózat hematológiai kutatásainak orvosi igazgatója és az ELEVATE-TN vizsgálat vezető szerzője sajtóközleményben. "Az ELEVATE-TN és az ASCEND vizsgálatokban, az [acalabrutinib] és a gyakran alkalmazott kezelési sémák összehasonlításával, az [acalabrutinib] klinikailag jelentős javulást mutatott a progressziómentes túlélésben a betegeknél többféle beállítás mellett, fenntartva annak kedvező tolerálhatóságát és biztonságossági profilját."

 

Kutatás: Acalabrutinib A kezelésről Krónikus limfocita leukémia (CLL)  

(1) Krónikus limfocita leukémia (CLL)

Krónikus lymphocytás leukémia (CLL), a leggyakoribb felnőttkori leukémia, egy klonális neoplazma, amely monomorf kis érett B-sejtekből áll, amelyek együtt expresszálják a CD5-et és a CD23-at. A CLL kezelésének területe drámai módon megváltozott az elmúlt években. A B-sejt antigén receptor (BCR) útvonalában lévő fehérjéket célzó gyógyszerek, mint például az ibrutinib, a progresszió mentes és a teljes túlélés javulását mutatták ki, beleértve a magas kockázatú betegségben szenvedő betegeket is. Noha ezek a gyógyszerek forradalmasították a CLL-ben szenvedő betegek kezelési paradigmáját, az ibrutinib kezelésének expozíciója és intenzitása korlátozható a mellékhatások és a kezeléssel összefüggő toxicitások miatt. Az acalabrutinibet, egy második generációs és szelektívebb Bruton-tirozin-kináz (BTK) gátlót fejlesztették ki a hatékonyság maximalizálása érdekében, miközben minimalizálják az ibrutinibhez kapcsolódó mellékhatásokat, amelyek feltételezhető, hogy másodlagosak az ibrutinib nem célhatásainál. Ez az áttekintés összefoglalja azokat a fejlesztéseket, a preklinikai értékeléseket és a legfontosabb klinikai vizsgálatokat, amelyek igazolták az acalabrutinib hatékonyságát és toxicitási profilját a CLL-ben.

 

(2) Az acalabrutinib preklinikai vizsgálata CLL-ben

Számos preklinikai vizsgálat igazolta az acalabrutinib hatékonyságát a BTK gátlásában. Az emberi vér teljes vérvizsgálatával az acalabrutinib ekvipotens BTK-gátlást mutatott az ibrutinibhez képest. Megállapították, hogy az ibrutinib fokozza a CLL-sejtek apoptózisát az acalabrutinibhez képest, ami az ibrutinib célon kívüli hatásaival magyarázható. Az acalabrutinib kevésbé volt hatással az egészséges T-sejtekre, valószínűleg annak szelektivitása miatt, mint az ibrutinib.

Az acalabrutinib daganatellenes hatásait két egér CLL modellben értékelték: egy TCL1 adoptív transzfer modellt és egy xenograftolt humán CLL modellt. Kimutatták, hogy az acalabrutinib gátolja a BCR szignalizációt, és az acalabrutinib-kezelés a túlélés jelentős növekedésével járt együtt a kezeletlen egerekhez képest (medián 81 nap vs. 59 nap, p = 0.02). Az acalabrutinib szintén jelentősen csökkentette a szaporodó sejteket és a lép teljes tumorterhelését.

Az acalabrutinib interakcióját anti-CD20 monoklonális antitestekkel szintén értékelték. Az ibrutinib megzavarhatja az anti-CD20 antitestek hatásmechanizmusait, amelyek specifikusan gátolják az antitestfüggő sejtes citotoxicitást és fagocitózist, ami csökkentheti tumorellenes hatásukat. Golay és mtsai értékelték az acalabrutinib antitestfüggő sejtes citotoxicitásra és fagocitózisra gyakorolt ​​hatását. és megállapította, hogy nem zavarja ezeket a folyamatokat, valószínűleg az acalabrutinib minimális, célon kívüli hatása miatt. Bár az acalabrutinib és egy anti-CD20 monoklonális antitest kombinációját in vivo modellben nem vizsgálták, több fázis és fázis 2 folyamatban lévő vagy befejezett vizsgálat bizonyítja az acalabrutinib hatásosságát anti-CD3 monoklonális antitesttel kombinálva.

Más acalabrutinib-kombinációkat in vitro és in vivo modellekben is vizsgáltak. Az acalabrutinibet egér CLL modellben PI3Kdelta inhibitorral (ACP-319) kombinálták, és a monoterápiához képest nagyobb mértékben csökkentette a tumor proliferációját, az NF-KB jelátvitelt és a BCL-xL és MCL-1 expresszióját. CLL-es betegek vérmintái akit klinikai vizsgálatba be nem vontak, acalabrutinibet és venetoclaxot kezeltek. Ennek a kombinációnak bebizonyosodott, hogy fokozott apoptózissal rendelkezik, önmagában bármelyik gyógyszerrel összehasonlítva, ami hasonló szinergikus kapcsolatra utal, mint az ibrutinib és a venetoclax esetében. Egy későbbi in vivo kísérlet kimutatta az elhúzódó túlélést mind az acalabrutinibel, mind a venetoclaxszal kezelt egereken, önmagában bármely gyógyszerrel összehasonlítva.

 

(3) Következtetések

Összefoglalva, a leírt tanulmányok azt mutatják, hogy az acalabrutinib szignifikáns hatékonysággal rendelkezik a CLL kezelésében, mind a kezelés előtt nem, mind a relapszusban refrakter. Nem világos, hogy a hatásosság egyenértékű vagy jobb-e az ibrutinibnél, és folyamatban vannak a vizsgálatok ezen szerek további összehasonlítására tett kísérlet során. Bár a klasszikus, BTK-val összefüggő toxicitások, például vérzés vagy pitvarfibrillációs események, viszonylag ritkák, acalabrutinib egyedülálló AE profilja van, különös tekintettel a fejfájásra, ami gondos felügyeletet és szakértelmet igényel a menedzsment területén. Az acalabrutinib-kombinációkat értékelő folyamatban lévő vizsgálatok adatai segítenek meghatározni a CLL kezelésében betöltött szerepét. Végül, az FDA jóváhagyásával az acalabrutinibel kapcsolatos valós tapasztalatok segítenek meghatározni a toxicitási profilt.

Az AASraw az Acalabrutinib professzionális gyártója.

Kérjük, kattintson ide az ajánlatra vonatkozó információkért: Kapcsolatok velünk

 

Referencia

[1] Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal. Orbis projekt: Az FDA jóváhagyja az acalabrutinibet a CLL és SLL számára. Elérhető a https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll címen. Hozzáférés: 29. április 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM és mtsai. ELEVATE-TN: Az acalabrutinib obinutuzumabbal vagy önmagában kombinált obinutuzumabbal és klorambucillal kombinált fázisú vizsgálata olyan betegeknél, akik kezelésben nem részesültek krónikus lymphocytás leukémiában. Vér 3; 2019 (134. kiegészítés): 1.

[3] AstraZeneca sajtóközlemény. Az USA-ban krónikus limfocita leukémiában szenvedő felnőtt betegek számára engedélyezett kalória. Elérhető: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Hozzáférés: 29. április 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R és mtsai. Obinutuzumab és klorambucil CLL-ben és együttesen fennálló állapotban szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B és mtsai. Egy randomizált, 2. fázisú vizsgálat, amely összehasonlította az acalabrutinibet obinutuzumabbal vagy anélkül krónikus lymphocytás leukémiában (CLL) vagy kis limfocita limfómában (SLL) szenvedő korai stádiumú, magas kockázatú betegek kezelésében. Vér. 2019; 134 (Kiegészítés_1): 4306. doi: 10.1182 / blood-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J és mtsai. Az acalabrutinib farmakodinamikai értékelése relapszusos / refrakter és krónikus limfocita leukémiában (CLL) szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél az 1/2 fázisú ACE-CL-001 vizsgálatban. Vér. 2017; 130 (1. kiegészítés): 1741. doi: 10.1182 / vér.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S és mtsai. Az Ibrutinib kontra ofatumumab korábban kezelt krónikus limfoid leukémia esetén. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213–223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS és mtsai. A Bruton tirozin-kináz (BTK) funkciója fontos a krónikus limfocita leukémia (CLL) kialakulásában és terjeszkedésében. Vér. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / blood-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Krónikus limfocita leukémia. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C és mtsai. Az első vonalbeli ibrutinib-kezelés tartós hatékonysága és részletes klinikai nyomon követése idős, krónikus limfocita leukémiában szenvedő betegeknél: a RESONATE-3 kiterjesztett 2. fázisú eredményei. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / haematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU és mtsai. Az ACP-196 brutoni tirozin-kináz (BTK) inhibitor klinikai aktivitást mutat a krónikus limfocita leukémia két egérmodelljében. Vér. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / vér. V126.23.2920.2920.

 

 

1 Kedvencek
2034 Megtekintéssek

Ami még érdekelhet

Hozzászólások lezárva.