Mi az Alzheimer-kór és Geroprotektor (GNP)?

Az Alzheimer-kór a demencia leggyakoribb oka, egy olyan típusú demencia, amely a memória, a gondolkodás és a viselkedés problémáit okozza. A tünetek általában lassan fejlődnek, és idővel rosszabbodnak, és eléggé súlyosak ahhoz, hogy zavarják a napi feladatokat.Alzheimer kór az 60 százalékos aránya a demencia esetek 80 százalékának felel meg. Az idős kor számos betegség, köztük az Alzheimer-kór (AD) és a rák esetében a legnagyobb kockázati tényező.

A geroprotektorok, a szenoterápiás kezelés célja, hogy befolyásolja az öregedés és az életkorral összefüggő betegségek okait, és ezáltal meghosszabbítsa az állatok élettartamát. A New Salk kutatások most azonosították ezeknek a vegyületeknek az egyedülálló alosztályát, nevezetesen geroneuroprotektorok (GNP-k), amelyek AD gyógyszerjelöltek és lassítják az öregedési folyamatot egerekben.

Alzheimer-gyógyszerek (AD-gyógyszer) jelöltek J147 CMS121 CAD31

Alzheimer-kór okozza

A kutatók úgy vélik, hogy nincs egyetlen oka az Alzheimer-kórnak. Hogyan kapja meg az Alzheimer-kór? A betegség valószínűleg több tényezőből, például genetikából, életmódból és környezetből származik. A tudósok olyan tényezőket azonosítottak, amelyek növelik az Alzheimer-kór kockázatát. Míg egyes kockázati tényezők - kor, családtörténet és öröklődés - nem változtathatók meg, az új bizonyítékok arra utalnak, hogy más tényezők is befolyásolhatók.

-Kor

Az Alzheimer-kór legnagyobb ismert kockázati tényezője az életkor növekedése, de az Alzheimer-kór nem az öregedés normális része. Míg az életkor növeli a kockázatot, ez nem közvetlen ok az Alzheimer-kórra.

A legtöbb beteg a 65 és idősebb. 65 kora után az Alzheimer-kór kockázata ötévente megduplázódik. 85 kora után a kockázat közel egyharmadát éri el.

-Családi történelem

Egy másik erős kockázati tényező a családi történelem. Azok, akiknek szülő, testvére vagy nővére van az Alzheimer-kórral, nagyobb valószínűséggel alakítják ki a betegséget. A kockázat akkor nő, ha egynél több családtag van a betegséggel.

-Genetika (öröklés)

A tudósok ismerik a géneket az Alzheimer-kórban. A gének két kategóriája befolyásolja a betegség kialakulását: kockázati gének és determinisztikus gének.

-Fej sérülés

Kapcsolat van a fejsérülés és a demencia jövőbeli kockázata között. Védje az agyát a biztonsági öv csatolásával, a sisak viselésével, amikor részt vesz a sportban, és „bukásbiztos” otthonát.

-Szívfejű kapcsolat

A legerősebb bizonyítékok közül az agy egészségét a szív egészségi állapota köti össze. Ennek a kapcsolatnak van értelme, mert az agyat a test egyik leggazdagabb vérellátó hálózata táplálja, és a szív felelős azért, hogy ezeken a véredényeken keresztül szivattyúzza a vér az agyba.

Alzheimer-kór (AD-gyógyszer) jelöltek: J147, CMS121, CAD31

Ma az Alzheimer-kór az orvosbiológiai kutatás élvonalában áll. A kutatók azon dolgoznak, hogy az Alzheimer-kór és más demenciák minél több aspektusát feltárják. A leginkább figyelemre méltó előrehaladás rávilágított arra, hogyan hat az Alzheimer-kór az agyra. A remény, hogy ez a jobb megértés új kezelésekhez vezet. Számos potenciális megközelítés jelenleg világméretű.

Súlycsökkentő gyógyszer 2,4-Dinitrofenol (DNP) előnyök a testépítésben

A Salk Cellular Neurobiology Laboratory két olyan vegyi anyaggal kezdődött, amelyek gyógyászati ​​tulajdonságokkal rendelkeznek: a fisetin, a gyümölcsből és zöldségből származó természetes termék és a curcumin, a curry fűszer kurkuma. Ezekből a csapat három szintetizált AD gyógyszer jelöltek alapján, hogy képesek megvédeni a neuronokat az öregedő agyhoz kapcsolódó többszörös toxicitásoktól. A laboratórium kimutatta, hogy ezek a három szintetikus jelölt (CMS121, CAD31 és J147), valamint a fisetin és a kurkumin csökkentette az öregedés molekuláris markereit, valamint a demenciát, és meghosszabbította az egerek vagy legyek élettartamát.

Fontos, hogy a csoport kimutatta, hogy ezeknek az AD gyógyszerjelölteknek a molekuláris útjai ugyanazok, mint a másik két jól kutatott szintetikus vegyület, amelyekről ismert, hogy sok állat élettartamát meghosszabbítják. Emiatt és a korábbi tanulmányok eredményei alapján a csapat szerint a fisetin, a kurkumin és a három AD gyógyszerjelölt mindegyike megfelel a geroneuroprotektorok definíciójának.

A laborban végzett további vizsgálatok azt is meghatározzák, hogy ezek a vegyületek hatással vannak-e az agyon kívüli szervekre. „Ha ezeknek a gyógyszereknek más testrendszerekre is van előnyük, mint például a vesefunkció fenntartása és az általános izom-egészségügy, akkor az öregedés megbetegedéseinek kezelésére vagy megelőzésére további módokon lehetne használni” - mondja Schubert.

- Alzheimer-kór (AD-gyógyszer) jelöltek: J147

KurkuminAz indiai curry fűszer kurkuma fő összetevője egy multitarget vegyület, amely csökkenti a gyulladást, a ROS termelést, az amiloid toxicitást és az excitotoxicitást, és nagyon hatásos az AD rágcsáló modelljeiben. Azonban a kurkumin nagyon alacsony neurotróf aktivitással, gyenge biológiai hozzáférhetőséggel és gyenge agyi penetúrával rendelkezik. A kurkumin neurotróf aktivitásának és metabolikus stabilitásának javítása érdekében a farmakológiai tulajdonságok javítása érdekében SAR-vezérelt iteratív kémiai módszereket alkalmaztunk, ezzel egyidejűleg növelve annak hatékonyságát és biológiai aktivitásait. Kezdetben a kurkumin nagyon labilis diketo-rendszerét pirazollá módosítottuk, hogy a CNB-001-et javítsuk, fokozott stabilitással és neuroprotektív aktivitással szemben a kurkuminnal szemben. A CNB-001 három fenilgyűrűjén lévő csoportok szisztematikus feltárása kimutatta, hogy a hidroxilcsoportok nem szükségesek a hét szűrővizsgálatban végzett aktivitáshoz. Két metilcsoport hozzáadása a pirazolhoz kapcsolódó fenilgyűrűhöz vezetett CNB-023-hez vezetve a CNB-001-nál nagyobb hatékonysággal. A CNB-023 azonban nagymértékben lipofil (cLogP = 7.66), és a nagy lipofilussal rendelkező vegyületeknek több felelőssége van. A lipofilitás csökkentése és az aktivitás minimális szerkezeti követelményeinek azonosítása érdekében a két cinnamilcsoport közül az egyiket eltávolítottuk, és a további optimalizálás rendkívül erős kis molekulához vezetett. J147. A J147 5 – 10-szer hatékonyabb minden szkrínelési vizsgálatban, mint a CNB-001, míg a kurkumin aktivitása kismértékben vagy egyáltalán nincs. A J147 nemcsak erősen erős, hanem jó fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkezik (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) széles körben vizsgálták normál és AD modellekben, ahol kiemelkedő terápiás hatékonysága van.

Alzheimer-gyógyszerek (AD-gyógyszer) jelöltek J147 CMS121 CAD31

Valaki aggodalomra ad okot, hogy a J147 aromás aminokká / hidrazinokká bomlik, amelyek potenciálisan rákkeltő hatásúak. Ennek a lehetőségnek a feltárására a J147 metabolikus stabilitását mikroszómákban, egér plazmában és in vivo vizsgálták. Megmutatták, hogy J147 (1146963-51-0) nem bomlik aromás aminokká vagy hidrazinokká, hogy az állvány kivételesen stabil, és hogy két vagy három oxidatív metabolitra módosul emberi, egér, patkány, majom és kutya máj mikroszómájában. Ezen metabolitok biztonságosságának vizsgálatához mindhárom humán máj mikroszomális metabolitját szintetizáltuk, és a neuroprotekciós vizsgálatokban biológiai aktivitást vizsgáltunk. Ezen metabolitok egyike sem mérgező, és számos metabolit biológiai aktivitása hasonló a J147éhoz.

- Alzheimer-kór (AD gyógyszer) jelöltek: CMS121

A CMS121 a fizetin. Az elmúlt években kimutattuk, hogy a flavonoid fisetin orálisan aktív, neuroprotektív és kognitív-fokozó molekula a központi idegrendszeri rendellenességek számos állatmodelljében. A Fisetinnek közvetlen antioxidáns hatása van, és stressz alatt fenntarthatja a GSH intracelluláris szintjét. Emellett a fisetin neurotróf és gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik. Ez a széles körű hatások arra utalnak, hogy a fisetin képes csökkenteni a többszörös rendellenességekkel kapcsolatos neurológiai funkcióveszteséget. Viszont viszonylag magas EC50-értéke sejtalapú vizsgálatokban (2 – 5 μM), alacsony lipofilitással (cLogP 1.24), magas tPSA-val (107) és gyenge biológiai hozzáférhetőséggel korlátozott a további fejlesztés, mint gyógyszerjelölt.

Alzheimer-gyógyszerek (AD-gyógyszer) jelöltek J147 CMS121 CAD31

A kihívás az volt, hogy javítsuk a fisetin hatékonyságát több neuroprotektív úton, ugyanakkor fizikai-kémiai tulajdonságainak megváltoztatása, hogy jobban megfeleljenek a sikeres központi idegrendszeri gyógyszerekkel (molekulatömeg ≤ 400, cLogP <5, tPSA <90, HBD <3, HBA ≤ 7.) Két különböző megközelítést alkalmaztunk a fisetin javítására. Az elsőben a különböző hidroxilcsoportokat szisztematikusan módosítottuk a lehetséges szulfát / glükuronidát metabolitok kiküszöbölésére. A második megközelítésben a flavon állványt kinolinná változtatták, miközben a fisetin legfontosabb szerkezeti elemeit tartották fenn. A multitarget hatóanyag-felfedező megközelítésünk alkalmazásával számos olyan származékot állítottunk elő, amelyek jelentősen fokozott aktivitással rendelkeznek a neuroprotektív oxitózisban és in vitro ischaemiás vizsgálatok. A fisetin három további aktivitását megtartottuk a származékokban, beleértve a GSH fenntartását, a bakteriális lipopoliszacharid (LPS) által indukált mikrogliális aktiváció gátlását és a PC12 sejt differenciálódását, amely a neurotróf aktivitás mértéke. A CMS-140 és a CMS-121 flavonszármazékai 600 és 400-szorosabbak, mint a fisetin az ischaemiás vizsgálatban (így lehetőség van a polifenol multitarget tulajdonságainak fenntartására, miközben javítják mind a fizikai-kémiai, mind a kémiai tulajdonságokat). a vegyület farmakológiai tulajdonságai.

- Alzheimer-kór (AD gyógyszer) jelöltek: CAD31

A CAD31 összes többféle fiziológiai hatása kedvező volt az öregedéssel összefüggő neurodegeneratív betegségek bizonyos toxikus eseményeinek megelőzésében.

A CAD31 egy Alzheimer-kór (AD) hatóanyag-jelölt, amelyet az emberi embrionális őssejtből származó neurális prekurzor sejtek, valamint az APPswe / PS1AE9 AD egerek replikációjának stimulálására választották ki. A CAD-31 klinika felé történő elmozdításához kísérleteket végeztünk annak neuroprotektív és farmakológiai tulajdonságainak meghatározására, valamint terápiás hatékonyságának vizsgálatára az AD szigorú egérmodelljében.

A CAD31 hat neuroprotektív tulajdonsággal rendelkezik hat különböző idegsejt-vizsgálatban, amelyek utánozzák a régi agyban megfigyelt toxicitást. A farmakológiai és előzetes toxikológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a CAD31 agy-penetrant és valószínűleg biztonságos. Ha a 1 hónapos korban kezdődő, régi, tüneti APPswe / PS9ΔE10 AD egerekhez a betegség terápiás modelljében további hónapokat táplálnak, a betegek terápiás modelljében csökkent a memóriahiány és az agyi gyulladás, valamint növekedett az expresszió. szinaptikus fehérjék. Az agyból és a plazmából származó kis molekulájú metabolikus adatok azt mutatták, hogy a CAD-3 fő hatása a zsírsav-anyagcserére és a gyulladásra fókuszál. A génexpressziós adatok útvonali elemzése azt mutatta, hogy a CAD-31 jelentős hatással volt a szinapszis kialakulására és az AD-energia metabolikus útvonalaira.

Következtetés

A kutatócsoport most összpontosít két GNP beszerzésére az emberi klinikai vizsgálatokba. A fisetin-származék, a CMS121 jelenleg az állat-toxikológiai vizsgálatokban van szükség, amelyek az FDA jóváhagyásához szükségesek a klinikai vizsgálatok megkezdéséhez. A kurkuminszármazék, J147, az FDA felülvizsgálata alá tartozik, hogy a jövő év elején kezdjék el a klinikai vizsgálatok kezdetét. A csoport azt tervezi, hogy a klinikai vizsgálatokba beépíthetik az öregedés biokémiai markereit a potenciális geroprotektív hatások vizsgálatára. A kutatók azt mondják, hogy ezeknek az AD gyógyszerjelölőknek a felfedezése validálja a kábítószer-felfedezési modellt, amelyet valószínűleg a további azonosító módszereként fejlesztettek ki. GNP-vegyületek amely elősegíti az egészséges öregedést. Ez nagymértékben felgyorsíthatja az öregedés betegségeinek kezelésére szolgáló gyógyszerek csővezetékét, amelyekre jelenleg nincs gyógyulás.

1 Kedvencek
4688 Megtekintéssek

Ami még érdekelhet

Hozzászólások lezárva.