Alapvető jellemzők

termék név	Neratinib
CAS-szám	698387-09-6
Molekuláris képlet	C30H29ClN6O3
Formula Tömeg	557.04
Szinonimák	HKI-272; PB272; Neratinib; Nerlynx; 698387-09-6.
megjelenés	Fehér vagy világos sárga por
Tárolás és kezelés	Száraz, sötét és 0 - 4 C-on rövid ideig (napoktól-hetekig) vagy -20 C-on tartósan (hónapoktól-évekig).

 

Neratinib leírása

A neratinib, más néven HKI-272 vagy PB272, a HER-2 receptor tirozin-kináz orálisan elérhető, irreverzibilis inhibitora, potenciális daganatellenes aktivitással.

A neratinib irreverzibilisen kötődik a HER-2 receptorhoz, ezáltal csökkenti az autofoszforilációt a sejtekben, nyilvánvalóan azáltal, hogy cisztein maradékot irányít a receptor ATP-kötő zsebébe.

A sejtek kezelése ezzel a szerrel a downstream jelátviteli események és a sejtciklus szabályozási útvonalainak gátlását eredményezi; letartóztatás a sejtosztódási ciklus G1-S (Gap 1 / DNS szintézis) fázisátmeneténél; és végül csökkent a sejtszaporodás.

A neratinib gátolja az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) kinázt és az EGFR-függő sejtek szaporodását is.

 

Neratinib hatásmechanizmus

A neratinib a HER1, HER2 és HER4 erős, irreverzibilis tirozin-kináz inhibitora (TKI), jelenleg fejlesztés alatt áll. A neratinib irreverzibilisen kötődik a HER1, HER2, HER3 és az epitheliális növekedési faktor receptor sejtek közötti jelátviteli doménjéhez, és gátolja a foszforilációt és számos HER downstream jelátviteli utat. Ennek eredménye a csökkent proliferáció és a megnövekedett sejthalál. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a HER-jelátvitelnek a neratinib intracelluláris gátlása hatékonyabb eszköz a HER-közvetített tumor növekedésének elnyomására és a jelenlegi HER2-célzott terápiákkal és kemoterápiás szerekkel tapasztalt tumor menekülési mechanizmusok leküzdésére.

A neratinib hatékonynak bizonyult a HER2-pozitív, metasztatikus emlőrák (MBC) első vonalbeli kezelésében is. Paklitaxellel kombinálva alkalmazva a neratinib ORR-értéke 73% volt. Kapecitabinnal, egy másik kemoterápiás szerrel kombinálva az ORR 63% volt. A HER2-pozitív MBC mellett a neratinib is hatékony volt HER2-mutált emlőrákban szenvedő betegeknél. A 2. fázisú SUMMIT vizsgálatban a HER2-mutált emlőrákban szenvedő betegek 33% -kal 8% -os ORR-t tapasztaltak.

A neratinib az első TKI, amely bizonyítottan csökkenti a betegség kiújulásának kockázatát a korai stádiumú HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél. A neratinib hatékonysága alapján a korai stádiumú HER2-pozitív emlőrákban, az MBC-ben és a HER2-mutáns daganatokban a neratinib várhatóan az új standard ellátássá válik több emlőrákos kezelési környezetben.

 

Neratinib alkalmazás

A neratinib irreverzibilisen kötődik a HER-2 receptorhoz, ezáltal csökkenti az autofoszforilációt a sejtekben, nyilvánvalóan azáltal, hogy cisztein maradékot irányít a receptor ATP-kötő zsebébe.

A HER2-pozitív emlőrákok túl sokat termelnek a HER2 fehérjéből. A HER2 fehérje a rákos sejtek felszínén helyezkedik el, és olyan jeleket fogad, amelyek megmondják a rák növekedését és terjedését. A Neratinib a HER2-pozitív emlőrák ellen küzd azáltal, hogy blokkolja a rákos sejtek növekedési jelek fogadásának képességét.

A neratinib célzott terápia, de a Herceptinnel (kémiai név: trasztuzumab), a Kadcyla-val (kémiai név: T-DM1 vagy ado-trastuzumab-emtansin) és a Perjeta-val (kémiai név: pertuzumab) ellentétben ez nem immun-célzott terápia. Az immunterápiás terápiák a természetben előforduló antitestek változatai, amelyek úgy működnek, mint az immunrendszerünk által termelt antitestek. A neratinib kémiai vegyület, nem antitest.

 

Neratinib mellékhatások és figyelmeztetés

A neratinib néhány embernél életveszélyes hasmenést, majdnem mindenkinek enyhe vagy közepesen súlyos hasmenést okozhat; az emberek, akik ezt szedik, a hasmenés szövődményeinek, például a kiszáradásnak és az elektrolit-egyensúlyhiánynak is vannak kitéve.

Hasonlóképpen fennáll a súlyos májkárosodás kockázata, és sok betegnek van valamilyen szintje; a májkárosodás tünetei: fáradtság, hányinger, hányás, a jobb felső negyed fájdalma vagy érzékenysége, láz, kiütés és az eozinofilek magas szintje.

A fentieken túl a szedők több mint 10% -ánál hányinger, hasi fájdalom, hányás, ajakfekély, gyomorpanaszok, csökkent étvágy, kiütések és izomgörcsök vannak.

 

Referencia

[1] Xuhong JC, Qi XW, Zhang Y, Jiang J. Három tirozin-kináz inhibitor, lapatinib, neratinib és pirotinib mechanizmusa, biztonságossága és hatékonysága HER2-pozitív emlőrákban. Am J Cancer Res. 2019. október 1.; 9 (10): 2103-2119. eCollection 2019. Áttekintés. PubMed PMID: 31720077; PubMed Central PMCID: PMC6834479.

[2] LiverTox: Klinikai és kutatási információk a gyógyszer okozta májkárosodásról [Internet]. Bethesda (MD): Országos Cukorbetegség, Emésztési és Vesebetegségek Intézete; 2012-. Elérhető a http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548937/ PubMed PMID címen: 31644242.

[3] Booth LA, Roberts JL, Dent P. A sejtszignalizáció szerepe az autofágia és az apoptózis közötti áthallásban a daganatos sejtek túlélésének szabályozásában szorbafenibre és neratinibre adott válaszként. Semin Cancer Biol. 2019. október 20. pii: S1044-579X (19) 30024-0. doi: 10.1016 / j.semcancer.2019.10.013. [Epub a nyomtatás előtt] Review. PubMed PMID: 31644944.

[4] Miles J, White Y. Neratinib a korai stádiumú HER2-pozitív emlőrák kezelésére. J Adv Pract Oncol. 2018 november-december; 9 (7): 750-754. Epub 2018 november 1. Szemle. PubMed PMID: 31249722; PubMed Central PMCID: PMC6570523.

[5] Collins DM, Conlon NT, Kannan S, Verma CS, Eli LD, Lalani AS, Crown J. Az irreverzibilis Pan-HER kinázinhibitor Neratinib preklinikai jellemzői összehasonlítva a lapatinibel: következmények a HER2-pozitív és a HER2- Mutált emlőrák. Rákok (Bázel). 2019. május 28.; 11. (6). pii: E737. doi: 10.3390 / rákok11060737. Felülvizsgálat. PubMed PMID: 31141894; PubMed Central PMCID: PMC6628314.

[6] Deeks ED. Neratinib: Első globális jóváhagyás. Kábítószerek. 2017. október; 77 (15): 1695-1704. doi: 10.1007 / s40265-017-0811-4. Felülvizsgálat. PubMed PMID: 28884417.

[7] Kourie HR, El Rassy E, Clatot F, de Azambuja E, Lambertini M. A HER2-pozitív korai stádiumú emlőrák kialakulóban lévő kezelése: a neratinibre koncentrál. Onco célozza meg. 2017. július 10.; 10: 3363-3372. doi: 10.2147 / OTT.S122397. eCollection 2017. Áttekintés. PubMed PMID: 28744140; PubMed Central PMCID: PMC5513878.

[8] „A neratinib meghatározása - National Cancer Institute Drug Dictionary”. Letöltve: 1. december 2008.

[9] „Neratinib tabletta címke” (PDF). USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 2017. július 6. Letöltve: 2018. február 208051. A címkefrissítéseket lásd az NDA 2017 FDA indexoldalán. Ez a cikk ebből a forrásból származó, nyilvános domain szövegét tartalmazza. Gandhi L és mtsai. (04.02). „MA2 Neratinib ± Temsirolimus HER12-mutáns tüdőrákban: nemzetközi, randomizált, II. Fázisú vizsgálat”. Journal of Thoracic Oncology. 1 (358): S9-10.1016. doi: 2016.11.398 / j.jtho.XNUMX.

---